Mediante el Acuerdo Número 02 del 4 de febrero de 2004, el Concejo Municipal de Popayán determina que el Hospital Universitario San José de Popayán Empresa Social del Estado “es una entidad pública, descentralizada del orden municipal, con personería jurídica, patrimonio propio y autonomía administrativa”, que tiene como misión “ofrecer a la población servicios de salud de alta complejidad con desarrollo tecnológico apropiado en condiciones de eficiencia y oportunidad, con garantía de calidad y a costo razonable”.

Manuel Antonio Bueno y Quijano, en la “historia de la diócesis de Popayán”, relata que por el año 1618 se construyó anexo al local donde funcionaba, el llamado hospicio; al parecer se trataba de un lugar que albergaba siete camas donadas por Don Francisco Vélez de Zúñiga, deán de la catedral. Era una “iglesia de paja, para conservar en ella el santísimo sacramento con objeto de administrarlo a los enfermos que allí se albergaban, y funcionaba en precaria situación económica con el recaudó de la novena y media de los diezmos”. En su descripción, narra que carecía de “médicos, cirujanos y botica”. Estaba ubicado en la esquina oriental de la plaza principal, lugar que ocupará la casa de los Campos Salazar y funcionó al parecer del año 1606 hasta el año 1623.

La siguiente referencia al hospital es una resolución del cabildo en 1631 por la cual se proveyó al hospital de médico, cirujano y botica, que el gobernador Juan Bermúdez de Castro aseguró con recursos provenientes del noveno y medio de los diezmos que legalmente correspondían al hospital.

Los orígenes formales del Hospital San José de Popayán y su fundación como verdadero Hospital en términos de organización, prestación de asistencia y regencia institucionalizada, se ubican en 1711. Obedeció a una propuesta de los religiosos Bethlemitas procedentes de Quito, aceptada por el Gobernador y el Cabildo de la ciudad.

Fue apenas en 1740 cuando se terminó la adecuación de las antiguas instalaciones del “Hospital”, cerca al Río Molino. Con el fin de perfeccionar la fundación llegaron a Popayán siete Frailes Bethlemitas, entre ellos médicos notables.
En 1815 se registra en las actas del Cabildo la ausencia de los frailes Bethlemitas en el hospital y algunos historiadores ubican su huida definitiva de la ciudad en 1819.

La regencia civil del hospital se inició en 1847 con el nombre de “Hospital de caridad”, reglamentado inicialmente por el Gobernador y la Asamblea Departamental, posteriormente por el Distrito que luego pasó a denominarse Municipalidad o Alcaldía, y que representaba al antiguo cabildo.

Después de varios años de pugna y de haber estado el hospital a cargo de la Gobernación por poco tiempo, cobran validez los argumentos que desde su fundación en 1711 había sido una institución Municipal y en 1904 la Dirección y reglamentación del Hospital volvieron al Concejo Municipal.

Los nuevos estatutos de 1904 le devolvieron a la Institución el nombre de Hospital San José y lo dedicaron a la atención de enfermos pobres, con la posibilidad de admisión a enfermos que sufragaran sus gastos de atención y a militares en servicio y presos, previo contrato con el gobierno. Se creó también la Junta Directiva del Hospital San José, compuesta por la superiora de la orden con quien se hubiese contratado la regencia, el director, el médico y el capellán, nombrados por el Concejo Municipal, y otro miembro designado por la autoridad eclesiástica.

En el año 1939 se adquirieron los terrenos donde funciona el Hospital actualmente y se encargó el diseño de los primeros planos. El 17 de junio de 1951 se inauguró el Hospital, se dio comienzo a la semana Médica Caucana y se recogieron donaciones en varias ciudades.
Para 1958 el Hospital contaba con 316 camas, su zona de influencia abarcaba todo el departamento.

En el año 1965 se reformaron los estatutos del Hospital, calificándolo como Universitario, enfatizando su carácter de centro de enseñanza y capacitación de profesionales en medicina sanitaria, administración e investigación

En 1995 el hospital se convirtió en Empresa Social del Estado, sin modificar el déficit presupuestal y sus costos laborales.
Con el advenimiento de la Ley 100 de 1993 y la Ley 60 del mismo año, se inició el desmonte gradual del situado fiscal y su transformación en subsidio a la demanda.

En 1999 la situación fue crítica. Los trabajadores entraron en paro y se suscitó el evento del paro del Macizo Colombiano En el pliego de peticiones del paro del Macizo se solicitaban recursos para el Hospital San José por valor de 10 mil millones de pesos.

El año 2001 se inició con cambio de la administración y ajustes y cumplimiento en el desarrollo del Convenio de Desempeño.

Con la financiación por parte del gobierno nacional se realizó durante los años 2003 y 2004 un ajuste de la planta de personal, paralelamente el hospital se acoge a la ley 550 que le permite congelar sus pasivos laborales y de proveedores así como funcionar de una manera más adecuada cumpliendo con los pagos salariales y el suministro de medicamentos e insumos.

En el año 2006 se produce la salida de los trabajadores oficiales y la contratación de servicios generales por la figura de contrato sindical lo que asegura el pago de la deuda laboral por la Nación y la firma de un acuerdo de pagos a 10 años del resto de acreencias.

Desde el año 2008 el Hospital ha sido evaluado por el Ministerio de la Protección Social con calificación “SIN RIESGO FINANCIERO” gracias a la buena gestión en general de las diferentes administraciones.

Al finalizar el año 2019, la situación del Hospital si bien no es la ideal, tiende a la mejoría reflejándose en el pago oportuno a trabajadores y proveedores pero sobre todo en la prestación de servicios de alta complejidad basados además, en el programa de mejoramiento continuo de la calidad en búsqueda de la acreditación institucional.